海洋放线菌抗肿瘤活性物质的研究进展(2)

抗霉素是一种天然的生物碱类抗生素，红树林来源的链霉菌菌株THS-55含有4个新抗霉素antimycin E-H(27～30)，均由一个与3-甲酰胺基水杨酸单元相连的大环组成，它们对HPV感染的HeLa的IC50的范围为0.8～13.8 μmol/L[24]。红树林的链霉菌菌株CHQ-64产生杀粉蝶素F(piericidin F，31)，对HeLa的IC50为0.003 μmol/L，此外，它还对急性早幼粒细胞白血病细胞(NB4)、A549和肺癌细胞(H1975)显示出抑制作用，IC50分别为0.037、0.56和0.49 μmol/L[25]。Che等[26]从中国西沙海域的海绵来源的菌株CHQ-64中分离出化合物drimentine I(32)，1个新型杂合异戊二烯生物碱，分子结构里具有通过两个桥联形成的罕见的七环骨架，其对HeLa的IC50为16.73 μmol/L。

图2化合物9～32的结构Fig.2 Structures of compounds9-32

大环内酯类(macrolides)化合物的分子结构由12～16碳内酯环以及配糖体组成[21]，通过竞争性结合肿瘤细胞耐药基因的代谢产物P-糖蛋白，抑制肿瘤细胞粘附能力，增加细胞因子的抗癌活性等机制，产生抗癌活性[27]。从红树林来源链霉菌中分离出1个新洋橄榄叶素衍生物halichoblelide D(33)(图3)，对HeLa和MCF-7的IC50分别为0.30 μmol/L和0.33 μmol/L[28]。不少来源于海洋动植物的链霉菌中也分离出大环内酯类化合物，Braa等[29]在坎塔布连海海藻Ulvasp.来源的菌株中分离出了1个新型沙漠霉素(desertomycin)：沙漠霉素G(34)，对MCF-7、A549以及结肠癌细胞(DLD-1)的IC50范围在3.8～8.7 μmol/L。研究者从海藻来源菌株HZP-2216E的浸提物中获得2个巴弗洛霉素(bafilomycins)，分别命名为21,22-en-bafilomycin D(35)和21,22-en-9-hydroxybafilomycin D(36)，它们对胶质瘤细胞U251和C6的IC50在0.12～1.08 μmol/L之间[30]。

Pérez等[31]从太平洋瓜达鲁普岛的多毛动物中获得菌株GUA-06-05-006A，从其培养液中分离出2个新的大环内酯类化合物PM(37)和PM(38)，这2个化合物侧链含有3种脱氧糖和1,4-萘醌生色团，对肿瘤细胞的不同抑制作用可归因于侧链上存在的不同糖单位，它们对A549、MDA-MB-231和结肠癌细胞(HT29)的IC50范围在0.7～9.2 μmol/L。Hu等[32]分离出3个新型尼菲霉素(niphimycin)，分别命名为niphimycin C(39)、niphimycin E(40)和17-O-methylniphimycin(41)，它们对HeLa细胞的IC50范围是3.0～9.0 μmol/L。

图3化合物33～41的结构Fig.3 Structures of compounds33-41

除了大环内酯之外，研究者从红树林来源的菌株中分离出2个新的苯甲酰胺类九元环双内酯类(benzamido nine-membered dilactones)化合物neoantimycins A(42)和neoantimycins B(43)(图4)，它们是首次发现经修饰的天然来源抗霉素A(ANTs)，对人神经癌细胞(SF-268)的IC50分别为33.6和41.6 μg/mL[33]。Chen等[34]获得红树林来源链霉菌的苯酚酯类化合物(phenol ester)bagremycin B(44)和新化合物bagremycin C(45)，化合物44具有N-乙酰基-(S)-半胱氨酸结构，化合物45对胶质瘤细胞(U87MG)有丝分裂的G0/G1周期有抑制作用。它们对U87MG、U251、SHG44和C6四种胶质瘤细胞的IC50分别在7.3～13.3 μmol/L和2.2～6.4 μmol/L范围内。

二酮哌嗪类(diketopiperazines)化合物为环二肽结构，即两个氨基酸缩合而成的最小的环肽，且具有稳定的六元环骨架[35]，该类化合物可通过抑制肿瘤细胞有丝分裂M周期[36]、抑制DNA拓扑异构化酶Ⅱ活性[37]、诱导细胞凋亡等机制来抑制肿瘤[38]。Qu等[39]从烟台逛荡河入海口沉积物来源的菌株223中分离到1个新型二酮哌嗪类化合物，鉴定为(3S)-(1,4)-二甲基-3-异丙基-(2,5)二酮哌嗪(46)，对HeLa细胞的IC50为18.7 μmol/L。

萜类(terpenoids)化合物由异戊二烯或异戊烷单元组成[21]，在致癌的起始阶段可防止致癌物与DNA的相互作用，在促进阶段可抑制癌细胞的发育和迁移[40]。Martucci等[41]在美国旧金山湾潮滩沉积物中分离得到的菌株CNQ509中获得2个新的萜类化合物naphthablins B(47)和C(48)，在浓度为33 μmol/L时，对HeLa细胞的抑制率分别为25%和32%。

醌类(quinones)化合物是具有不饱和的环二酮结构或容易转变成该结构的天然有机成分[21]，该类化合物可作用于肿瘤细胞DNA，如产生自由基导致肿瘤细胞DNA损伤、DNA烷基化、DNA交联或抑制拓扑异构酶II的活性[42]。从海洋沉积物来源链霉菌分离的并四苯醌类化合物sharkquinone(49)，在10 μmol/L时能减少AGS对肿瘤坏死因子诱导的凋亡配体(TRAIL)的抗性，对AGS的IC50为7.3 μmol/L[43]。除此之外，研究者从中国西沙海域的海绵分离的菌株HDN-10-293中分离出醌类化合物naquihexcins A(50)，化合物50结构中具有不饱和己糖醛酸，可抑制对阿霉素具耐药性的人乳腺癌细胞(MCF-7 ADM)的增殖，IC50为16.1 μmol/L[44]。

从链霉菌中还获得了其它化合物，如从地中海海绵来源菌株SBT345中分离出1个新的吩恶嗪类化合物(phenoxazin)strepoxazine A(51)，它对HL-60的IC50为8.3 μmol/L[45]。从菌株H74-21获得的化合物streptomyceamide C(52)，对MCF-7的IC50为27.0 μmol/L[46]。有报道显示，一些链霉菌含有的活性物质，比现有的抗癌药物具有更佳的抗癌效果。El-Naggar等[47]从埃及亚历山大港西部分离了菌株AMS11，其培养上清液对HepG2的IC50为1. μmol/L，比治疗肝癌的常用药物5-氟尿嘧啶显示更强的抗癌效果。

文章来源：《海洋科学》 网址: http://www.hykxzz.cn/qikandaodu/2021/0329/620.html